Миокины спасают от Альцгеймера

Факторов, влияющих на развитие болезни Альцгеймера очень много: генетика, недостаточное кровоснабжение мозга, сбои в работе гематоэнцефалического барьера, недостаток сна, повышенное диастолическое давление (особенно в ночное время) и т.д. 

Но все эти причины в конце концов приводят к одному: накоплению конгломератов белка амилоида-β (Аβ) в нервной ткани мозга. Этот белок в норме у здоровых людей выполняет защитную и трофическую функции, но при определённых условиях он склонен «слипаться» в крупные агрегаты, утилизация которых весьма затруднена. Происходит накопление клубков амилоида-β в некоторых отделах головного мозга, что в конце концов приводит к воспалению, нарушению коммуникации и питания нервных клеток с последующей их гибелью. «Замусоренный» мозг больного буквально отмирает. Мозг даже «усыхает» - реально уменьшается в размерах из-за гибели нейронов. 

Болезнь на начальных стадиях себя никак не проявляет из-за компенсаторного потенциала нервных тканей – соседние клетки первое время берут на себя работу почивших собратьев.

Как быть?

Интересный факт обнаружен: физическая активность, упражнения снижают риска болезни Альцгеймера[1]. 

       За последние десятилетия проведено множество исследований и выявлены методы, которые могут замедлить и отложить процессы накопления коварного амилоида.

       При чём же старческое слабоумие и физкультура? Понятно, что мозг непосредственно влияет на сокращение мышц, а вот сокращение мышц каким образом влияет на мозг? Да ещё и замедляет разрушение и гибель нейронов? 

         Буквально недавно, 8 сентября 2023 г. исследователям удалось наконец проявить цепочку взаимодействий между мышечной работой и мозгом [2].

          Уже давно известно, что мышцы – это не только движение, сила и красота. Мышечная ткань обладает гормональной активностью: миоциты (мышечные клетки) производят сигнальные молекулы — миокины. И ключевым фактором тут как раз являются физические нагрузки (или их отсутствие). Эти маленькие белковые молекулы, попадающие в транспортную систему крови, вовлекаются в межклеточную коммуникацию и выполняют самые разнообразные роли. Современные исследования показывают, что миокины обеспечивают взаимодействие между скелетными мышцами и другими органами, такими как мозг, жировая, костная ткани, печень, кишечник, поджелудочная железа, сосуды и кожа[3] и влияют на них. То есть то, что вы занимаетесь (или не занимаетесь) физкультурой, изменяет не только ваш мышечный рельеф, а ещё и влияет практически на все ваши органы на клеточном уровне. Неплохо, правда? Вот исследователи и нацелились на один из таких миокинов - белок иризин, который выделяется при активном сокращении скелетных мышц.

       Почему именно иризин? Уже не раз ранее было показано, что концентрация иризина повышается в ответ на увеличение физических нагрузок и этот миокин прямо ассоциирован с повышенной или нарастающей мышечной массой – это раз. Иризин был найден не только в мышцах и в крови, но также в мозге человека и мыши, особенно в гиппокампе – то есть данная белковая молекула успешно преодолевает гематоэнцефалический барьер (а "разрешение" на прохождение в мозг есть далеко не у всех молекул!). Это два. А три: уровень иризина был по какой-то причине ниже у пациентов с болезнью Альцгеймера. Весьма подозрительно, не правда ли?

 Как провели эксперимент

          В ходе эксперимента обработка иризином действительно значительно снижала уровни амилоидов-β, которые уже успели отложиться в клеточных культурах. Мало того, высокая концентрация иризина в 500 нг/мл не оказалась токсичной для клеток. В яблочко!     Ученые разработали трехмерную живую модель культуры клеток мозга: почти что живой кусочек мозга (точнее - нервной ткани) в чашке Петри.      Модель, которая развивалась из стволовых клеток, состояла непосредственно из нейронов и их помощников: астроцитов и олигодендроцитов (глиальных клеток). 

        В создании модели использовались нервные стволовые клетки человека с 2 видами наследственной формой болезни Альцгеймера:

- с FAD-ассоциированными мутациями, которые приводят к отложению амилоида-β по всему гиппокампу и коре головного мозга;

- а также клеточные культуры с более агрессивной наследственной формой.   

Как изучали

       Чтобы проверить влияние миокина иризина, получившиеся 0,5- или 3,5-недельные клеточные культуры обрабатывали раствором иризина в концентрации 5 и 500 нг/мл в течение 1,5 недель. Исследователи выбрали 5 нг/мл иризина, так как эта концентрация находится в пределах нормального физиологического уровня в плазме человека. (Тут хочу отметить, что 5 нг/мл – это уровень иризина физически активного человека, так как в исследовании, на которое ссылаются сами авторы, указано, что у людей, ведущих малоподвижный образ жизни концентрация данного белка всего лишь ~3,6 нг/мл[4]. Намотайте на ус, это важно).

Далее учёными был выяснен сам механизм воздействия. Оказалось, что иризин уменьшает количество накопленных амилоидов в культурах не сам по себе. Он связывается с определённым рецептором (интегрином αV/β5) на поверхности астроцитов, и таким образом запускает в них процесс повышения секреции другого белка, неприлизина (NEP). Неприлизин – это фермент, который относится к семейству протеиназ. Протеиназы известны тем, что расщепляют связи в цепочках самых разнообразных белковых молекул, способствуя их распаду и последующей безопасной переработке. То, что протеиназа неприлизин способна расщеплять амилоиды было уже известно ранее. Например, в 2005 году проводилось исследование воздействия на трансгенных мышей «обогащенной среды». И ещё тогда было показано, что активность фермента неприлизина повышается в мозге «обогащенных» мышей, у которых были просторные клетки с красочными лабиринтами, беговыми колёсами и разными игрушками, по сравнению с животными, выращенными в условиях «стандартного содержания». И, как следствие, амилоидная нагрузка у «обогащенных» мышей тоже была достоверно ниже[4].

Итого

Когда человек работает бицепсом, мышечные клетки выделяют разнообразные миокины, в том числе иризин. Иризин выходит в кровоток, преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в мозг. Там он связывается с определённым рецептором на клетках и переключает помощники нейронов, астроциты, на активное производство фермента, расщепляющего амилоиды. Белковые конгломераты, накопившиеся в мозге, успешно растворяются, их количество уменьшается. Когнитивные функции у пациента, больного Альцгеймером , улучшаются!!!

Эволюционно связь развития механизмов движения и возникновения нервной системы очень глубока. Эти системы, переплетаясь, развивались вместе, одна "толкала" вперёд другую. Мышечная и нервная системы гораздо более едины, чем кажется. 

Пока учёные будут разрабатывать и проверять лекарства для профилактики болезни Альцгеймера на основе иризина, наша задача активно работать мышцами. Так что, кто куда – я в спортзал:)

Литература:

1. A. Rosenberg et al. Multidomain lifestyle intervention benefits a large elderly population at risk for cognitive decline and dementia regardless of baseline characteristics: The FINGER trial / Alzheimer’s & Dementia 14 (2018) 263-270

2. Kim et al., Irisin reduces amyloid-βby inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling (2023),Neuron111,3619–3633

3. А. В. Кабачкова , А. Н. Захарова, С. Г. Кривощеков, Л. В. Капилевич Двигательная активность и когнитивная деятельность: особенности взаимодействия и механизмы влиянияФизиология человека, 2022, T. 48, № 5, стр. 126-136

4. Orly Lazarov et al. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(05)00089-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867405000899%3Fshowall%3DtrueCell,Vol.120,701–713,March11,2005

5. https://m.nkj.ru/news/32390/?ysclid=lqo9tm20ge466709816#bounce

Наука и жизнь.